[Leka 0]

5 hours ago, iliusmaster said:

Получается что ваш усилитель должен иметь СТАБИЛЬНЫЙ входной ток гарантированно меньше 1пА, чтобы не перепутать изменение входного тока усилителя с током ячейки.

Если входной ток стабильный (относительно нижней частоты сигнала), зачем тогда требование, чтобы был меньше 1пА?

Задача - не измерение тока, а

1) контроль ячеек (мембран и пор),

2) различение в динамике разных уровней проводимости ячейки.

 

 

5 hours ago, iliusmaster said:

Мне так кажется или вы ни разу не пробовали делать усилитель с усилением 10000 для частоты 10КГц.  с входным током меньше 1пА в интегральном исполнении.

В основном делал динамическую логику, там очень важны малые утечки (не более единиц пА), тк емкости хранения мизерные, а частота тактирования м/б очень низкой.

В данной задаче допустима низкая точность Кусиления, поэтому можно сделать несколько простых каскадов без глобальной ОС.

 

[iliusmaster 5]

Здесь точность усиления должна быть очень высокой, так как по изменению проводимости происходит идентификация нуклеотидов. Разница между отдельными нуклеотидами крайне незначительная.

[Leka 0]

Если ячейка с порой, ток уже большой (50пА). 

А если надо контролировать ячейки без пор, м/б можно так: подавать на общий электрод смещение разной полярности, полярность тока ячеек будет меняться, ток входа при этом не зависит от смещения на ячейке, и не меняется.  

3 minutes ago, iliusmaster said:

Здесь точность усиления должна быть очень высокой, так как по изменению проводимости происходит идентификация нуклеотидов. Разница между отдельными нуклеотидами крайне незначительная.

Не точность, а стабильность, причем не абсолютная, а относительно нижней частоты сигнала.

[iliusmaster 5]

ИМенно, что точность! Так как по этим аплитудам обучаются нейросети.

 

если у вас в первый запуск амплитуда изменения сигнала от аденина была 1, а во второй стала 1,1 то это может быть и не аденин, а тимин?

 

Вы сейчас спорите не о том. Изначально в теме было сказано использовать усилители с фемтоамперным разрешением только с одной целью - снять образцовые сигналы, чтобы пришло понимание, на что нужно ориентироваться. Все же ваши бурные фантазии основываются на еще более бурных фантазиях топик-стартера и теоритезированиях. Пока не будет сигналов от новой ячейки с максимально достижимым разрешением и точностью, просветления на тему упрощений тракта усиления не придет.

[Leka 0]

Имхо, нейросети потому и используются, что распознавание не зависит от масштаба и тп (в отличие от других методов). 

[iliusmaster 5]

Именно, что зависит от масштаба, потому есть более годные ячейки, на которых ошибка распознавания пониже и менее годные, в которых повыше. Именно из-разницы свойств поры и соответственно амплитуды сигналов от цели. Вы же еще хотите привнести дополнительную неопределенность.

 

Сейчас же вы спорите ради спора, а не ради помощи топикстартеру. Это называется троллинг. За сим откланяюсь.

[controller_m30 1]

Общий план действий, в моём понимании.

1. Разрабатывается и изготавливается генератор токовых колебаний 0...50пА, с шагом 0.1пА, и с возможностью регулировки частоты колебаний 0...1000Гц. Генератор будет применяться для тестирования опытных образцов и готовых изделий. Это самый важный этап.

По возможности проверить генератор на точных приборах имеющихся в лабораториях, о которых упоминалось в обсуждении выше.

 

2. Используя генератор (1) разрабатывается схема одного канала усилителя тока. Если, например, её действительно можно сделать на LM324 (как писали выше) - это просто замечательно 

 

3. Перед тем как передать схему в производство, её нужно проверить на повторяемость - собрать 5-10 копий, и каждую протестировать генератором.

 

4. Также проверяем на масштабируемость. Собираем схему на меньшей плате с применением SMD-деталей размера 0805. Убеждаемся что работает. Потом размер 0603. Потом 0402. И в финале 0201. Чип усилителя тоже берём, каждый раз, всё меньшего и меньшего размера (если найдём конечно).

 

5. Далее отправляемся в Зеленоград на фабрику микросхем. Ставим задачу изготовить микрочип, в котором разработанная нами схема повторяется 16 раз. Или по простому - мы хотим получить 16 канальный усилитель.

Предъявляем наши образцы и чертежи, а также результаты проверки на повторяемость и масштабируемость. Обсуждаем со специалистами возможные нюансы, возникающие при выращивании схемы на кристалле. Уповаем на то, что схема работала во всех масштабах и во многих копиях, а значит и на кристалле, может быть, заработает как надо 

 

6. Готовую микросхему тестируем генератором (1).

И уже после, применяем: мультиплексоры, FPGA, DSP, ИИ, и т.д.

Изменено 30 октября, 2019 пользователем controller_m30

[Leka 0]

1 hour ago, iliusmaster said:

спорите ради спора, а не ради помощи топикстартеру

Спор ради спора меня никогда не интересовал. Очевидно же, что обоснованное упрощение задачи увеличивает шансы на успех, а необоснованное усложнение - на провал. 

 

1. Токи утечки обычно обусловлены паразитными диодами, и не болтаются туда-сюда от погоды на Марсе. Дешевле и проще учитывать такие токи, а не бороться с ними.

2. От резисторов в интегральной схемотехнике лучше избавляться. Можно уточнить в соответствующем разделе форума, сколько ноликов прибавят к стоимости проекта точные резисторы 10ГОм в многоканальных усилителях.

[iiv 18]

1 minute ago, Leka said:

2. От резисторов в интегральной схемотехнике лучше избавляться. Можно уточнить в соответствующем разделе форума, сколько ноликов прибавят к стоимости проекта точные резисторы 10ГОм в многоканальных усилителях. 

ага, и, ИМХО, без толку. Так как чуть будет другая температура ячейки, и все очень сильно соскалируется. Но ведь методы геолокации - это не тензорные аппроксимации, где скалирующий коэффициент обычно вообще никто не учитывает. То есть, ИМХО, совсем на скалировку можно забить, главное, чтоб относительно каждое основание ДНК друг от друга отличалось.

[iliusmaster 5]

До получения промеров чёрного ящика ни о какой схемотехнике речи идти не может. Промерять чёрный ящик лучше аппаратурой максимально доступного качества.

Токи в КМОП технологии ох как плывут от температуры. Именно этот факт долгое время удерживал на вершине opa128 и opa111 и ad549.

 

]

[genseq 0]

Всем спасибо за советы, рекомендации и предложения. К сожалению, в основном они выше моего понимания, но это не снижает их ценность. Пригодятся будущим разработчикам отечественных секвенаторов, появление которых неизбежно (как победа мировой революции). Если не очень глубоко вдаваться в подробности (а глубоко у меня и не получится), то можно отметить следующие пункты: 

1. Из готовых комплектующих (если очень постараться) можно сделать что-то более или менее приличное, но в перспективе нужно ориентироваться на разработку монолитной аналоговой микросхемы (в Зеленограде). Поэтому желательно изначально ориентироваться на варианты, пригодные для разработки аналоговой микросхемы (ПАИС). 
2. Для тестирования  опытных образцов и готовых изделий понадобится проверенный на точных приборах генератор токовых колебаний 0...50 pA с шагом 0,1 pA (controller_m30).
3. Основной проблемой в схеме наноридера (устройства, считывающего информацию с ячеек Flongle) являются предусилители. Они не могут стоять после мультиплексоров, в которых слабые сигналы рассеиваются. А если ставить предусилители на каждый канал, то их будет многовато (126 шт.). И конструкция получится не только громоздкой, но и дороговатой. Правда, вчера в 01:05 товарищ майор упомянул мультиплексоры с субпикоамперными токами утечки, но как-то очень неуверенно. А жаль. После предусилителей сигнал будет менее эфемерным, и обрабатывать его (усиливать, мультиплексировать, оцифровывать) будет намного проще. Поэтому всё упирается в невозможность подключения нескольких каналов к одному предусилителю. 
4. Главным элементом предусилителя пиокамперных токов является операционый усилитель, подключаемый с петлёй обратной связи (трансимпедансный усилитель). Обычно - содержащей гигаомный резистор. Реже - конденсатор. Засунуть резистор в микросхему, получаемую по КМОП-технологии, весьма затруднительно, поэтому ориентироваться нужно на конденсаторный вариант петли обратной связи.
5. Существуют не слишком дорогие (<$5) операционые усилители, которые можно использовать для измерения субпикоамперных, или даже фемтоамперных токов: 
http://catalog.gaw.ru/index.php?page=component_detail&id=81088
http://kazus.ru/lenta/view/0_7873_0.html
Если их использовать без мультиплексоров на входе, и уменьшить количество каналов усиления до 16...32 (подключать только каждый четвёртый или даже каждый восьмой электрод в ячейке), то общая стоимость входных усилителей может уменьшиться в 4...8 раз (с $600 до $75...150), что уже вполне терпимо. Производительность такого усечённого наноридера уменьшится, но будет вполне удовлетворительной.
6. Скорость сэмплирования (опроса) лунок не может превышать 10 kSPS. Лучше её даже уменьшить в 2...3 раза. Поэтому нет смысла гнаться за высокой скорость работы хеликазы, которую сейчас довели до 450 пар оснований в секунду. Без особых ухищрений она не превышала 200 п.о./сек. Потерю производительности можно повысить увеличением количества одновременно работающих каналов усиления. Т.е. вместо монопорового секенатора можно ориентироватся на 16- или 32-поровый (без мультиплексора), или 8-поровый, с небольшим (в 2...4 раза) мультиплексированием после предусилителей.
7. В компромиссных вариантах считывания сигнала ничего не понимаю. Могу только привествовать любые схемотехнические решения, позволяющие обойти подводные камни, или объехать их "на хромой козе".   

Изменено 31 октября, 2019 пользователем genseq
опечатка

[controller_m30 1]

1 час назад, genseq сказал:

желательно изначально ориентироваться на варианты, пригодные для разработки аналоговой микросхемы (ПАИС)

Может быть ПАИС и не нужна, а достаточно цифровой ПЛИС. Если вдруг можно сделать преобразователь "ток-частота" на такой малый ток - то уже частоту загоняем в цифровую ПЛИС, и заставляем принятые импульсы считать, сравнивать, и т.д. И даже, может быть, внутри ПЛИС получать вычисленные значения нуклеотидов. Без ИИ.

Частоту можно гонять через цифровые мультиплексоры, а это ещё дешевле по сравнению с аналоговыми вариантами.

Только я не специалист в таких чувствительных преобразователях. Полагаю что-то подобное применяется в радиосвязи (УКВ ЧМ связь, или что-то в этом роде). Может такой преобразователь ещё проще чем усилитель тока. Если кто-то в теме, просветите пожалуйста 

Изменено 31 октября, 2019 пользователем controller_m30

[Leka 0]

2 hours ago, genseq said:

В компромиссных вариантах считывания сигнала ничего не понимаю.

Трансимпедансный усилитель с конденсатором в обратной связи (см. вариант А), это интегратор со сбросом.

Интегратор со сбросом можно разными способами реализовать, см. вариант Б - интегрирование происходит на входной емкости, далее стоит усилитель напряжения с фиксированным коэффициентом усиления.

Варианты А и Б дадут одинаковый результат (в тч по шумам), если источником сигнала является идеальный источник тока (нанопоровую ячейку можно с хорошим приближением считать идеальным источником тока, тк напряжение на емкости ячейки меняется незначительно, не более 0.1% в варианте Б, и постоянная времени ячейки велика по сравнению с частотой сброса). Но вариант Б существенно проще в интегральном исполнении, тк отсутствует глобальная обратная связь (многокаскадный усилитель с небольшим фиксированным усилением в каждом каскаде, резисторы обратной связи не нужны).   

Изменено 31 октября, 2019 пользователем Leka

[Leka 0]

2 hours ago, genseq said:

1.  ...желательно изначально ориентироваться на варианты, пригодные для разработки аналоговой микросхемы (ПАИС)

Не ПАИС, а ASIC.

2 hours ago, genseq said:

2. Для тестирования  опытных образцов и готовых изделий понадобится проверенный на точных приборах генератор токовых колебаний 0...50 pA с шагом 0,1 pA

Вообще-то для прямого тестирования требуется управляемое сопротивление ~~100ГОм. Тк  с источником тока не будут видны проблемы с источником смещения 100мВ, и тп. 

2 hours ago, genseq said:

3. Основной проблемой в схеме наноридера (устройства, считывающего информацию с ячеек Flongle) являются предусилители. Они не могут стоять после мультиплексоров, в которых слабые сигналы рассеиваются.

Мое мнение - не нужно бояться утечек. Ключи на входе все-равно будут, взять хотя-бы ключ сброса интегратора. А также ключи для перевода схемы в режим тестирования, автокалибровки, и тд. Интегральные схемы должны проходить 100% тестирование еще на пластине, до резки и корпусирования. Как без ключей на входе проводить 100% тестирование всех каналов? 

2 hours ago, genseq said:

5. Существуют не слишком дорогие (<$5) операционые усилители, которые можно использовать для измерения субпикоамперных, или даже фемтоамперных токов:

Из-за слишком большой емкости ячейки, нужно смотреть на nV/sqrt(Hz).    

2 hours ago, genseq said:

6. Скорость сэмплирования (опроса) лунок не может превышать 10 kSPS.

Нет такого ограничения из-за небольшого динамического диапазона. При относительно небольшой разрядности АЦП можно (и нужно) взять не меньше 100 кSPS. Особенно, если использовать интегратор со сбросом, тк дифференцирование проще делать в цифре. 

[genseq 0]

Ещё раз спасибо за советы.

Похоже, нужно обсуждать интегратор со сбросом. Точнее - проблему утечек на ключах сброса, которые при фемтоамперных токах превышают эти токи примерно на три порядка. И ещё что-то нужно делать с дрейфом нуля выходного сигнала у этих интеграторов. Не уверен, что правильно употребляю всякие умные слова, но уверен, что грамотно сформулировать ТЗ на разработку ASIC не смогу. Но буду к этому стремиться. Не потому, что люблю лезть не в своё дело, а потому, что пока больше некому.

 

Кстати, о нанопоровом секвенировании. Рекомендую:

https://www.rulit.me/books/dnk-istoriya-geneticheskoj-revolyucii-litres-read-570685-122.html